La temporada arranca 17 días después de que Cristina sea plantada en el altar.
Tras haber aprobado el examen para ser residentes, Meredith, Cristina, Alex e Izzie conocen a sus internos.
George, debe repetir el examen de interinidad. Y tiene a Meredith como residente.
Callie inicia su etapa como jefe de residentes aunque no le va muy bien.
Derek y Meredith inician una etapa como ex-pareja, a pesar de que mantienen una buena relación y practican el llamado "sexo de ruptura". La protagonista, además, tiene que soportar la llegada de Lexie, su hermana por parte de padre, la cual sí vivió con él y tuvo una familia feliz.
Cristina se vuelca en su trabajo tras su ruptura con Burke, el cual ha dejado el hospital.
Cristina se vuelca en su trabajo tras su ruptura con Burke, el cual ha dejado el hospital.
Mark Sloan debe aceptar que Addison, de la cual estaba enamorado, también se ha marchado. Izzie y George, tras separarse de Callie, inician una relación que no dura mucho.
Bailey obtendrá el puesto de jefa de residentes.
El jefe inicia su nueva etapa como jefe.
El puesto de Burke es ocupado por su rival desde la facultad, la exigente Erica Hanh.
Cristina, viendo la oportunidad de demostrarle todo lo que sabe, solo recibe rechazo por parte de la nueva cirujana. Pero solo será fría con Cristina, dado que se enamora de Callie.
Meredith y Derek, en el terreno médico, iniciarán unos ensayos clínicos mientras él empieza una relación con una enfermera llamada Rose.
La temporada finaliza con el beso de Callie y Erica, con la reconciliación de Derek y Meredith y con el beso de Alex e Izzie.
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