Esta temporada arranca después de que Meredith descubre que era la amante de Shepherd. Finalmente éste le cuenta que su mujer, Addison le fue infiel con su mejor amigo, Sloan. A partir de entonces inician una relación con idas y venidas.
Cristina y Burke continúan con su relación.
Izzie y Alex no lo llevan demasiado bien, mucho menos con la llegada al hospital del paciente Denny Duquette, del que Izzie se enamora.
George, tras acostarse con Meredith y ser un fracaso, conoce a Callie Torres, una residente con la que inicia una relación.
Bailey se queda embarazada.
Addison obtiene un puesto en el hospital, intentando recuperar a su marido.
La temporada termina con la muerte de Denny Duquette, el novio de Izzie.
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